中央大學團隊發現Thg1酵素的雙重功能 找到小腦萎縮症的新研究方向
Author 作者整理報導｜羅億庭(2022-11-17) 文章取自：科學月刊（https://www.scimonth.com.tw/archives/6089）
小腦萎縮症（Spinocerebellar Ataxia）是一種遺傳性神經疾病，主要是因為小腦、脊髓、腦幹退化萎縮導致。 也因為小腦掌管了人體重要的平衡功能，當小腦產生病變時通常會使得患者的運動及平衡失調。近期，中央大學生命科學系教授王健家的團隊透過長期的基因解碼研究，發現「Thg1」是一種具有雙重功能的酵素，能修飾轉運核糖核酸（tRNA），也可以水解三磷酸鳥苷（GTP），有助於解開小腦萎縮症的致病機制並協助此疾病的藥物研發。該成果已刊登於《核酸研究》（Nucleic Acids Research） 期刊。
正常情況下的基因表達主要包含兩個步驟，先將去氧核醣核酸（DNA）轉錄成訊息核糖核酸（mRNA），而後再將mRNA上的基因密碼轉譯成胺基酸，最後形成一條多胜肽鏈（polypeptide chains），並摺疊成具 有功能的蛋白質。在基因解碼的過程中需要許多酵素 及轉譯因子的共同合作與調控，其中一個關鍵步驟就是將胺基酸裝載於相對應的tRNA上。過往研究指出，人類的tRNA修飾酵素Thg1能將一個GTP加到tRNA分子上，在此修飾過後的tRNA能夠攜帶胺基酸並參與基因解碼；但研究也發現在處於高濃度GTP時，Thg1會 連續將三個GTP加到tRNA分子上，而被這樣修飾過的tRNA則會喪失功能。
由於tRNA能夠辨識與讀取mRNA上的遺傳訊息，並卸下相對應的胺基酸。若是基因產生突變或解碼過程中出了差錯，就會導致合成的蛋白質序列或摺疊錯誤，產生細胞毒性或神經退化性相關疾病，如阿茲海默症（Alzheimer’s disease）、帕金森氏症（Parkinson’s disease）、小腦萎縮症等，因此如何避免Thg1將三個 GTP加到tRNA上是分子生物學家一直努力研究的課題。王健家團隊意外發現Thg1是一種具有雙重功能的酵素，兼具了將GTP加到tRNA分子與水解GTP的活性。藉由Thg1能水解過量GTP的特性，就能夠只讓一 個GTP加到tRNA分子上，避免tRNA在含有高濃度GTP的環境時，會發生將太多個GTP加到tRNA分子上，令 tRNA分子喪失功能的問題。
Thg1的突變會導致小腦萎縮症和發育延緩，但過去一直無法找到直接證據解釋此疾病的致病機轉。本次研究的新發現將有助於解開小腦萎縮症的形成原因，並提供藥廠新的治療藥物研發方向。